北京時(shí)間12月29日清晨，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表一項(xiàng)中國(guó)產(chǎn)新冠藥物3期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，其結(jié)果表明，對(duì)于有高危因素的輕中度新冠成人患者，在至持續(xù)臨床康復(fù)時(shí)間方面，國(guó)產(chǎn)新冠藥物VV116是4天，非劣于輝瑞帕羅韋德（Paxlovid，奈瑪特韋-利托那韋）的5天，兩者的藥物風(fēng)險(xiǎn)比為1.17，且VV116的不良事件更少。

這項(xiàng)試驗(yàn)由上海瑞金醫(yī)院趙任教授、上海仁濟(jì)醫(yī)院皋源教授和上海瑞金醫(yī)院寧光院士牽頭，在瑞金醫(yī)院、浦東醫(yī)院、上海公衛(wèi)中心、仁濟(jì)醫(yī)院、曙光醫(yī)院、同仁醫(yī)院，華山醫(yī)院等7家上海定點(diǎn)收治新冠患者的醫(yī)院開展，是奧密克戎變異株流行期間首個(gè)針對(duì)新冠患者開展的國(guó)產(chǎn)口服抗病毒藥物“頭對(duì)頭”3期臨床試驗(yàn)。VV116是由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所與武漢病毒研究所、新疆理化技術(shù)研究所等單位共同研發(fā)的一種新冠病毒RNA復(fù)制酶小分子抑制劑。

(資料圖)

這是NEJM發(fā)表的首個(gè)中國(guó)自主研發(fā)的新冠創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)，其在今年3-5月的上海疫情極度困難時(shí)期高質(zhì)量完成，尤為難能可貴。記者采訪了相關(guān)專家，聽他們講述這款藥的誕生由來(lái)，以及這項(xiàng)高難度的臨床試驗(yàn)是如何完成的。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》刊發(fā)中國(guó)產(chǎn)新冠藥物VB116的3期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)成果

醫(yī)學(xué)界第一學(xué)刊認(rèn)可國(guó)產(chǎn)新冠藥的臨床試驗(yàn)成果

什么是“頭對(duì)頭”試驗(yàn)？研究成果在NEJM上發(fā)表又意味著什么？

“頭對(duì)頭，就是將臨床上已經(jīng)使用的治療藥物或治療方法作為對(duì)照進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，可看作是兩種藥物在有效性和安全性上的直接比較。Paxlovid是目前全世界治療新冠的第一藥物，敢于在這個(gè)時(shí)期拿國(guó)產(chǎn)自研的藥物和Paxlovid直接比療效，本身就是一種大膽挑戰(zhàn)和突破。”中科院上海藥物所外籍研究員徐華強(qiáng)解析。

呼吸重癥專家、中日醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任曹彬教授在解讀這項(xiàng)臨床試驗(yàn)時(shí)指出，VV116和Paxlovid組各招募384和387受試者。受試者中，僅有23.4%未接種新冠疫苗；92.1%屬于新冠輕型患者。結(jié)果表明，VV116 組中位癥狀恢復(fù)時(shí)間為4 天，Paxlovid組癥狀恢復(fù)時(shí)間為5天。抗病毒藥物距離發(fā)病的使用時(shí)間，是影響藥物效果的關(guān)鍵因素。發(fā)病時(shí)間5天內(nèi)使用抗病毒藥物兩組間無(wú)明顯差異。VV116與Paxlovid在臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間方面相當(dāng)。在新冠病毒（鼻咽拭子）檢測(cè)轉(zhuǎn)陰方面，兩組也保持了相當(dāng)?shù)乃健?/p>

他認(rèn)為，在安全性方面，VV116與Paxlovid也表現(xiàn)出類似良好的安全性，甚至在某些不良反應(yīng)發(fā)生率方面低于Paxlovid，尤其是味覺(jué)障礙。Paxlovid是奈瑪特韋和利托那韋的復(fù)合制劑，其中利托那韋因通過(guò)肝臟的CYP3A4酶代謝，與眾多藥物存在相互作用。對(duì)部分無(wú)法停用基礎(chǔ)用藥的患者十分不便。因此，在安全性和用藥方便性方面，VV116可能更為良好。

VB116的3期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，兩種藥物在給藥后不良人群對(duì)比

那么，研究成果登上《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》有多難？在美國(guó)有近30年科研經(jīng)歷的徐華強(qiáng)說(shuō)：“在美國(guó)科學(xué)界有一種說(shuō)法，從哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院走出來(lái)的醫(yī)生可以獨(dú)步天下，作為麻省總醫(yī)院創(chuàng)辦的NEJM，是獨(dú)一無(wú)二的醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)第一權(quán)威刊物，我們熟悉的《柳葉刀》也只能排全球第二位。學(xué)界一致公認(rèn)，發(fā)Science難、發(fā)Nature難，發(fā)NEJM是難上加難。”

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》是由美國(guó)麻州醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)出版的評(píng)審性質(zhì)醫(yī)學(xué)期刊和綜合性醫(yī)學(xué)期刊，創(chuàng)刊于1812年，是全球影響因子最高的醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊，世界上每天都有數(shù)不清的臨床試驗(yàn)成果，如此嚴(yán)苛挑剔的NEJM為什么會(huì)選中VV116的3期“頭對(duì)頭”臨床試驗(yàn)結(jié)果呢？徐華強(qiáng)認(rèn)為，這充分說(shuō)明這項(xiàng)試驗(yàn)研究富有成效、成果有無(wú)比珍貴的價(jià)值，NEJM的評(píng)審都是國(guó)際權(quán)威醫(yī)學(xué)專家，絕大部分都不是中國(guó)人，他們超越國(guó)界，不帶任何的偏見，以科學(xué)的目光判定來(lái)自中國(guó)的研究成果，難能可貴。

瑞金醫(yī)院的醫(yī)護(hù)人員夜間查房，查看昏迷重癥病人的瞳孔反射

新藥將有助抗疫

據(jù)曾參與VV116臨床前研發(fā)工作的徐華強(qiáng)研究員回憶，2020年新冠疫情爆發(fā)后，著名藥學(xué)家、中科院上海藥物研究所原所長(zhǎng)蔣華良院士召集所里的課題組，請(qǐng)大家把手頭的課題都先放一放，一起攻關(guān)這一關(guān)乎全世界人民健康的緊急難題。2020年1月19日，中科院上海藥物所成立了抗疫攻關(guān)小組，300多位科研人員放棄假期，發(fā)揮各自的科研優(yōu)勢(shì)，聯(lián)手攻關(guān)。

一周后，蔣華良院士與清華大學(xué)饒子和院士領(lǐng)導(dǎo)的攻關(guān)團(tuán)隊(duì)在全世界率先測(cè)定新冠病毒3CL水解酶（Mpro）高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，并將這一結(jié)構(gòu)毫無(wú)保留地向世界公開。

知道病毒長(zhǎng)什么樣了，下一步就要搞清楚它是如何復(fù)制的，如何突破人體的免疫防線，怎樣才能限制它的復(fù)制。

“我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，RNA復(fù)制酶作為新冠病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制的核心組件，其功能在病毒變異中高度保守，如果能把病毒的RNA復(fù)制酶限制住，活性降低了，那么不管它怎么變異，都很難在人體內(nèi)復(fù)制、存活。而且，我們發(fā)現(xiàn)具有抗病毒活性的核苷類藥物，在抑制新冠RNA復(fù)制酶上同樣有效。”徐華強(qiáng)說(shuō)。

經(jīng)過(guò)46天的日夜奮戰(zhàn)，徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)成功解析新冠肺炎病毒RNA復(fù)制酶單獨(dú)結(jié)構(gòu)以及結(jié)合RNA和抑制劑瑞德西韋復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，闡述瑞德西韋等核苷類藥物抗病毒的精細(xì)機(jī)制，該成果2020年5月發(fā)表于國(guó)際頂刊《科學(xué)》上。

上海藥物所沈敬山團(tuán)隊(duì)研究核苷類藥物已經(jīng)有近20年的時(shí)間，徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)的這一成果為他們送來(lái)了重要的作戰(zhàn)線路圖，“相當(dāng)于把新冠病毒的可能靶標(biāo)找出來(lái)了，把鎖畫出來(lái)了，提供給沈敬山老師的團(tuán)隊(duì)去尋找開鎖的鑰匙。”

沈敬山團(tuán)隊(duì)在100多種候選小分子化合物中，夜以繼日地試驗(yàn)、篩選，終于找到了幾種候選藥物，進(jìn)而又進(jìn)行改良，把通常作注射劑狀的藥物改良為口服藥物。“主要是根據(jù)新冠病毒攻擊人體上呼吸道、肺部的特點(diǎn)，進(jìn)行藥物改良。”

據(jù)介紹，VV116在體外對(duì)新冠病毒原始株和已知突變株都表現(xiàn)出顯著的抗病毒作用；在小鼠模型上，低劑量的VV116就可將肺部病毒滴度降低至檢測(cè)限以下，可顯著改善肺組織病理變化，表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗病毒功效。臨床前的藥代動(dòng)力學(xué)等研究結(jié)果顯示，VV116具有很高的口服生物利用度，其口服吸收后，迅速代謝為母體核苷，并在體內(nèi)組織廣泛分布。2021年底，VV116在烏茲別克斯坦率先獲批用于新冠治療。

藥理學(xué)家、中國(guó)工程院院士丁健教授點(diǎn)評(píng)VV116時(shí)指出，RNA復(fù)制酶是抗新冠病毒藥物研發(fā)的重要靶標(biāo)之一，針對(duì)此靶標(biāo)研發(fā)的抗新冠病毒藥物不易受病毒變異的影響。臨床前研究和1期臨床研究，已經(jīng)確證了VV116抗新冠病毒的活性和安全性，該項(xiàng)VV116與Paxlovid口服治療新冠比較的臨床研究，進(jìn)一步驗(yàn)證了VV116治療奧密克戎變異株感染患者的有效性和安全性。

丁健教授還表示，抗新冠病毒藥物是有效應(yīng)對(duì)疫情的重要手段之一，尤其是我國(guó)在疫情有效防控取得積極重大成果的基礎(chǔ)上，出臺(tái)二十條優(yōu)化措施和疫情防控新十條，實(shí)施疫情更加科學(xué)精準(zhǔn)防控，更加需要加強(qiáng)抗新冠藥物的研發(fā)、生產(chǎn)和儲(chǔ)備。口服小分子抗新冠病毒藥物具有使用方便、可及性好等方面的優(yōu)勢(shì)，將在當(dāng)前和今后疫情防控中發(fā)揮重要作用。

醫(yī)護(hù)人員關(guān)心關(guān)愛(ài)病房中的老人，將他們推送到窗邊感受陽(yáng)光

疫情重壓下的高標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)

臨床前的研發(fā)歷盡千辛萬(wàn)苦，藥物真正進(jìn)入臨床后又是一道又一道的難關(guān)。在VV116孕育誕生的3年里，蔣華良院士沒(méi)有睡過(guò)一個(gè)安穩(wěn)覺(jué)，他和參與VV116研究的各個(gè)團(tuán)隊(duì)、上海各大醫(yī)院的專家團(tuán)隊(duì)一輪又一輪地商討方案，就在2022年12月23日他驟然離世的當(dāng)天上午，他開了兩個(gè)小時(shí)的線上協(xié)調(diào)會(huì)，籌備VV116藥品上市許可申報(bào)事宜。

據(jù)瑞金醫(yī)院相關(guān)研究團(tuán)隊(duì)介紹，這項(xiàng)研究是今年上半年大上海保衛(wèi)戰(zhàn)中完成的。在今年3月起，瑞金醫(yī)院不僅在48小時(shí)內(nèi)完成定點(diǎn)醫(yī)院的轉(zhuǎn)換和陽(yáng)性感染者的收治，派出21支醫(yī)療隊(duì)參與各定點(diǎn)醫(yī)院和方艙救治，完成核酸檢測(cè)等多重任務(wù)，更是在繁忙的臨床救治之際，全力以赴、保質(zhì)保量完成了VV116的三期非劣效性觀察者設(shè)盲的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。

瑞金醫(yī)院歷來(lái)重視從臨床發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、通過(guò)科研解決問(wèn)題、再回到臨床造福病人的轉(zhuǎn)化研究。尤其2019年轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國(guó)家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施（上海）投入試運(yùn)行后，這個(gè)5.4萬(wàn)平方米，設(shè)有300張研究型病床的中心，圍繞國(guó)家創(chuàng)新戰(zhàn)略和健康中國(guó)戰(zhàn)略，已經(jīng)建設(shè)起標(biāo)準(zhǔn)化臨床生物樣本庫(kù)、臨床資源深度分析與挖掘平臺(tái)、生物標(biāo)記物與藥物研發(fā)及新藥創(chuàng)制平臺(tái)、診斷試劑與儀器開發(fā)平臺(tái)、分子病理與影像技術(shù)研究平臺(tái)和臨床研究型病房六大平臺(tái)，成功構(gòu)建了臨床研究、平臺(tái)運(yùn)營(yíng)體系。而基于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心的建設(shè)，也形成了與科研機(jī)構(gòu)、研究院所、生物醫(yī)藥企等緊密、融合的開放與合作機(jī)制。同時(shí)，培養(yǎng)出一支優(yōu)秀的、高效運(yùn)行的研究團(tuán)隊(duì)。

“入組的新冠病人來(lái)自于瑞金北部定點(diǎn)醫(yī)院以及瑞金醫(yī)院負(fù)責(zé)運(yùn)營(yíng)管理的各大方艙以外，還獲得了上海多個(gè)定點(diǎn)醫(yī)院和方艙的大力支持。”瑞金醫(yī)院副院長(zhǎng)趙任介紹，“基于瑞金醫(yī)院總院發(fā)熱門診和病毒實(shí)驗(yàn)室強(qiáng)大的臨床接診能力和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)能力，為VV116臨床試驗(yàn)對(duì)象的順利入組發(fā)揮了積極作用。”

“在VV116的臨床試驗(yàn)中，入組對(duì)象主要設(shè)定為有癥狀且進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高的輕中度新冠成人患者，這類患者多數(shù)具備基礎(chǔ)疾病，感染新冠病毒后本身基礎(chǔ)疾病有進(jìn)一步加重的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)服用VV116或?qū)φ战M藥物后，也可能會(huì)有一定的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，這些都需要臨床上密切關(guān)注患者病情變化，給予積極有效的救治。”瑞金醫(yī)院醫(yī)務(wù)處長(zhǎng)高衛(wèi)益說(shuō)，瑞金醫(yī)院在定點(diǎn)醫(yī)院配置了多層級(jí)的診療團(tuán)隊(duì)，包括醫(yī)院專家組和由多學(xué)科組成的臨床診療組，負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)對(duì)象的臨床觀察和救治，確保醫(yī)療安全。專家組由中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)主任委員、瑞金醫(yī)院黨委書記瞿介明親自掛帥，帶領(lǐng)院級(jí)專家團(tuán)隊(duì)共同“望聞問(wèn)切”，借助遠(yuǎn)程對(duì)話、床邊會(huì)診可視化系統(tǒng)，指導(dǎo)新冠危重癥患者救治。多學(xué)科診療組由臨床醫(yī)、護(hù)、營(yíng)養(yǎng)、心理等多學(xué)科醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)共同組成，兼顧試驗(yàn)對(duì)象的身體照護(hù)和人文關(guān)懷，幫助他們平穩(wěn)度過(guò)感染期的生理不適，同時(shí)緩解焦慮情緒，全程配合順利完成臨床試驗(yàn)過(guò)程。

當(dāng)時(shí)，中國(guó)工程院院士、瑞金醫(yī)院院長(zhǎng)寧光領(lǐng)銜指揮團(tuán)隊(duì)，連續(xù)3個(gè)多月駐守醫(yī)院運(yùn)管指揮中心，白天進(jìn)行全院人員、物資、設(shè)備、空間等所有醫(yī)療資源的統(tǒng)籌調(diào)配；每天晚上科研討論如期舉行，每晚8點(diǎn)的VV116臨床試驗(yàn)進(jìn)展線上會(huì)議雷打不動(dòng)。

“正是所有同道全力以赴，我們才能順利完成這項(xiàng)研究。”寧光說(shuō)，“如今中國(guó)疫情政策轉(zhuǎn)向，國(guó)門即將打開，我們這項(xiàng)研究不僅為全球抗新冠小分子藥物的研發(fā)和臨床應(yīng)用提供了寶貴的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，也將為中國(guó)抗疫事業(yè)做出貢獻(xiàn)。”

曹彬教授評(píng)價(jià)，在面對(duì)疫情重大壓力下，仍堅(jiān)持高標(biāo)準(zhǔn)開展新藥臨床試驗(yàn)的困難可想而知，我們向所有在疫情期間開展嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)研究的團(tuán)隊(duì)和受試者及家屬表示敬意，感謝他們?yōu)樾鹿诨颊咴\療進(jìn)步所做的努力，不斷積累可靠循證依據(jù)，保障患者的臨床獲益。

（圖片均由上海瑞金醫(yī)院提供）

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