多款國產(chǎn)口服新冠藥物相繼投入研發(fā) 何時可以迎來上市？

傳播速度更快、傳播過程更隱匿的奧密克戎變異株，自出現(xiàn)后，導致了大量感染者出現(xiàn)，加上前期不少人已接種了新冠疫苗，大多數(shù)的感染者以無癥狀或者輕癥為主，正使得疫情防控難度加大。

要應(yīng)對奧密克戎疫情，除了非醫(yī)學防控手段的動態(tài)清零和疫苗外，新冠藥物特效藥的開發(fā)同等重要，當下也急需可以在早期阻斷病毒傳播的藥物。給藥方式便利、易生產(chǎn)、易儲存的小分子口服新冠藥物被寄予厚望。

目前有多款國產(chǎn)口服新冠藥物相繼投入研發(fā)，但何時可以迎來上市?

緊鑼密鼓開發(fā)中的國產(chǎn)藥物

自今年1月，奧密克戎變異株首度在天津出現(xiàn)后，已蔓延至全國多個省份。3月以來，我國本土報告新冠感染者已突破50萬例。

在與新冠病毒賽跑過程中，有更多的國產(chǎn)小分子口服藥投入研發(fā)中。近期以來，國產(chǎn)藥物研發(fā)上頻繁有進展傳來。

4月初，先聲藥業(yè)(02096.HK)宣布，公司在研抗新冠病毒小分子SIM0417作為國內(nèi)第一款獲批臨床的3CL靶點新冠口服藥，已實現(xiàn)首例受試者用藥。

同樣在4月初，開拓藥業(yè)(09939.HK)公布了口服新冠藥物普克魯胺治療輕中癥非住院新冠患者三期全球多中心臨床試驗關(guān)鍵數(shù)據(jù)，結(jié)果提振市場。該項臨床試驗99%的受試者來自美國，入組不排除受試者接種疫苗，也不要求受試者有風險因素。據(jù)顯示，該藥可有效降低新冠患者的住院/死亡率，特別是對于服藥超過7天的全部患者，相應(yīng)保護率達100%;在伴有高風險因素的受試者中(特別是中高年齡組)，能顯著降低住院/死亡率;另外，可顯著持續(xù)降低新冠病毒載量，并改善新冠相關(guān)癥狀。

開拓藥業(yè)創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官童友之表示：“這些數(shù)據(jù)嚴謹證明了普克魯胺在新冠人群(主要受Delta和Omicron變異株感染)的臨床療效，同時具有統(tǒng)計學顯著性。”

緊接著，4月19日，君實生物(688180.SH、01877.HK)在中國臨床注冊試驗中心網(wǎng)站上登記了一項評價VV116對比PAXLOVID早期治療輕-中度新型冠狀病毒肺炎有效性和安全性的多中心、單盲、隨機、對照臨床研究。

VV116是君實生物與蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥有限公司合作開發(fā)的一款口服核苷類抗新冠藥物。PAXLOVID則是輝瑞開發(fā)的的一款針對新冠的3CL蛋白酶抑制劑，已于今年2月份獲批在中國上市。君實生物此次啟動的頭對頭臨床試驗，可以比較這兩款藥物的療效，引發(fā)外界強烈關(guān)注。第一財經(jīng)記者了解到，該研究已于2022年4月完成首例患者入組及給藥。

同樣在4月19日，歌禮制藥(01672.HK)公布了口服小分子新冠候選藥物3CL蛋白酶抑制劑ASC11的抗病毒細胞實驗情況，從數(shù)據(jù)初步看，優(yōu)于同類藥物，公司預(yù)計在2022年下半年提交臨床試驗申請，2022年底前完成在健康受試者中的I期臨床試驗。

歌禮制藥創(chuàng)始人、董事會主席兼首席執(zhí)行官吳勁梓對第一財經(jīng)記者表示，ASC11計劃在開發(fā)三個新冠適應(yīng)癥，分別用于新冠輕型、重型的治療以及新冠的預(yù)防。

除了上述企業(yè)外，還有真實生物、科興制藥(688136.SH)、云頂新耀(01952.HK)等企業(yè)也在緊鑼密鼓開發(fā)小分子口服新冠藥。值得一提的是，個別企業(yè)開發(fā)的數(shù)量多達兩款或兩款以上。

如君實生物也同時在開發(fā)用于抗擊新冠的3CL蛋白酶抑制劑VV993，該藥正處于臨床前開發(fā)階段。

“VV116和VV993是針對病毒生命周期的不同關(guān)鍵且保守靶點而開發(fā)的藥物或候選藥物，除了可以單獨使用發(fā)揮各自的臨床優(yōu)勢或特點，還具有‘聯(lián)合用藥抗病毒，相得益彰好效果’的發(fā)展前景。”君實生物相關(guān)人士對第一財經(jīng)記者表示。

何時可以上市

小分子口服新冠藥物多數(shù)作用機制是通過干擾病毒自身的復制來達到消滅病毒的效果，由于主要作用于細胞內(nèi)，胞內(nèi)過程相對保守，不易發(fā)生突變，因此效果不易受變異株影響。另外，服用方便、生產(chǎn)儲運容易也是這類藥物的一大優(yōu)勢。

君實生物方面回復第一財經(jīng)記者表示：“產(chǎn)能不會成為VV116后續(xù)產(chǎn)業(yè)化的瓶頸。”

有市場認為，小分子口服新冠藥物未來有望成為政府戰(zhàn)略儲備藥品。

東吳證券分析師朱國廣在3月份發(fā)布的研報中認為，國家在參與戰(zhàn)略儲備過程中會對國產(chǎn)小分子藥物的價格進行談判。“國內(nèi)儲備藥物的價格可以參考達菲的價格，假設(shè)國產(chǎn)小分子藥物政府談判的儲備均價約為200至300元/療程，自2022年算起，三年內(nèi)政府將啟動特效藥儲備，全國小分子藥物年儲備用藥市場約為224至420億人民幣之間。”

眼下，國內(nèi)尚未有國產(chǎn)小分子口服新冠藥物上市，也缺乏可以治療針對大量的輕中癥、一般風險的患者的小分子口服藥物使用。目前獲批上市的小分子藥物，僅有一款，且為進口，即輝瑞的PAXLOVID，但只是用于發(fā)病5天以內(nèi)的輕型和普通型且伴有進展為重癥高風險因素的成人患者治療。同時，該藥價格并不便宜，高達2300元一盒。

目前國產(chǎn)小分子口服新冠藥物正在加緊針對輕中癥適應(yīng)癥開發(fā)，相關(guān)藥物主要選擇的靶點有3CL蛋白酶、RNA聚合酶(RdRp)、雄激素受體(AR)拮抗劑。

具體看，3CL蛋白酶抑制劑能夠抑制3CL蛋白酶的作用，從而阻止病毒后續(xù)的一系列復制活動。RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp)是病毒RNA復制過程中的聚合酶，RdRp抑制劑抑制RdRp的作用，也能干擾或抑制病毒的復制。雄激素受體(AR)拮抗劑，則能通過兩種方式發(fā)揮抗病毒作用，一是調(diào)控宿主細胞關(guān)鍵蛋白ACE2和TMPRSS2，抑制新冠病毒侵入宿主細胞;二是激活Nrf-2通路抑制炎癥因子產(chǎn)生，阻止因子風暴的發(fā)生，從而可降低中重度新冠患者嚴重程度。

多數(shù)在研的國產(chǎn)小分子口服藥物，更多還處在臨床前研究階段，或者才剛剛進入臨床研究階段。

在國內(nèi)開展的臨床試驗中，目前進展最快的國產(chǎn)小分子新冠藥物分別是為真實生物的阿茲夫定、開拓藥業(yè)的普克魯胺以及君實生物的VV116，這三款藥物分別是RdRp抑制劑、AR拮抗劑、RdRp抑制劑。

其中，真實生物的阿茲夫定已完成了三期臨床試驗，數(shù)據(jù)在等待揭盲中。開拓藥業(yè)的普克魯胺治療輕中癥新冠患者的全球多中心三期臨床試驗已于2022年2月10日在深圳市第三人民醫(yī)院完成中國首例受試者入組及給藥。君實生物的VV116用于治療輕中度新冠患者的國際多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的II/III期臨床研究，已于2022年3月在上海市公共衛(wèi)生臨床中心完成首例患者入組及給藥。

不過，相關(guān)藥物最終何時可以實現(xiàn)上市，仍面臨一定的考驗。

近日，有從事小分子口服新冠藥物研發(fā)人士對第一財經(jīng)記者表示，新冠口服治療藥物三期臨床的國家藥監(jiān)局考核標準，以癥狀改善為“臨床終點”，尤其是“降低低重/危重患者的死亡率”，這給當下相關(guān)藥物的臨床試驗開展帶來了一定的挑戰(zhàn)，原因在于現(xiàn)如今感染奧密克戎的，由于前期有接種疫苗基礎(chǔ)，感染者呈現(xiàn)的是無癥狀或者輕癥居多，重癥和住院人數(shù)偏少。

“目前因新冠出現(xiàn)死亡的病例并不多，按照目前上市考核標準，國產(chǎn)小分子口服藥物很難可以加快上市。我們更呼吁可以‘降低病毒載量’作為考核標準，病毒載量下來后，核酸也會很快出現(xiàn)轉(zhuǎn)陰，這樣的考核標準更符合當下防控實際。”有新冠藥物臨床研發(fā)專家對第一財經(jīng)記者說。

標簽： 國產(chǎn)口服新冠藥物 奧密克戎變異株 疫情防控 先聲藥業(yè)